Lito Sousa recebeu composto que nunca havia sido testado em humanos; entenda como a substância experimental age no cérebro

Entenda como funciona a Creutzfeldt-Jakob, doença do influenciador Lito Sousa

O influenciador Lito Sousa morreu nesta quinta-feira (1º), em decorrência de complicações da doença de Creutzfeldt-Jakob. Ele havia recebido, cerca de duas semanas antes, uma substância que nunca tinha sido administrada em uma pessoa: o ALN-6457, desenvolvido pela farmacêutica americana Regeneron em parceria com a Alnylam Pharmaceuticals, uma aposta contra a doença de Creutzfeldt-Jakob, para a qual não existe tratamento capaz de interromper a progressão.

A aplicação foi revelada pela esposa dele, Mila Seidl, em vídeo divulgado em 14 de setembro. Ela contou que Lito já estava internado na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) por complicações da doença quando recebeu o composto, no fim de semana anterior, e que não houve reação adversa, um dos riscos de testar em humanos uma molécula inédita.

A equipe médica esperava que exames feitos seis semanas depois indicassem se o quadro havia mudado.

Como o composto ainda não passou pelas fases de testes clínicos, quase nada foi publicado sobre ele. O que existe é preliminar, e o g1 reuniu esses indícios para explicar o que se sabe sobre a substância. Reprodução/YouTube

O que é o uso compassivo

O ALN-6457 chegou a Lito por um mecanismo regulatório chamado uso compassivo. Ele autoriza pacientes com doenças graves, debilitantes ou que ameaçam a vida a receber medicamentos, produtos biológicos ou dispositivos ainda experimentais e sem registro sanitário, desde que não haja alternativa terapêutica eficaz. A permissão para o caso de Lito foi concedida pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O "ALN" no nome do composto vem da Alnylam, que trabalha com a Regeneron em medicamentos voltados ao sistema nervoso central. Documentos públicos da Alnylam mostram que as doenças priônicas, grupo que reúne a Creutzfeldt-Jakob e outras causadas pela mesma proteína, estavam entre os alvos da colaboração desde o início, ao lado de Alzheimer e Parkinson.

Um freio na fábrica da proteína

A doença de Lito nasce de uma proteína chamada príon. Em sua forma normal, ela existe no cérebro sem causar problemas. Na Creutzfeldt-Jakob, uma versão dobrada de maneira anormal passa a funcionar como molde: ao tocar nas proteínas saudáveis, obriga-as a se dobrar do mesmo jeito, e o dano se espalha pelo tecido cerebral.

O tratamento tenta agir antes dessa etapa. Ele usa uma molécula pequena de RNA de interferência (siRNA, na sigla em inglês), que aciona um mecanismo natural das células e faz com que elas parem de produzir uma proteína específica.

Entenda a doença de Lito Sousa

Arte/g1

Dentro da célula, a molécula é processada por um conjunto de proteínas que atua como um sistema de busca, localiza as cópias de RNA mensageiro que carregam a receita da proteína príon e as destrói antes que a proteína seja fabricada. Com menos cópias da receita, a célula produz menos príon.

A lógica é que, com menos proteína saudável disponível, sobra menos material para ser deformado. A estratégia não desfaz o estrago já feito nem corrige as proteínas que já se dobraram de forma errada, mas, em teoria, poderia desacelerar o avanço da doença ao reduzir a produção de novas proteínas vulneráveis.

O desafio de chegar ao cérebro e resistir lá

Levar a molécula até o lugar certo é a parte mais difícil. O cérebro é protegido pela barreira hematoencefálica, uma espécie de filtro natural que bloqueia a maioria dos remédios aplicados na veia ou tomados por via oral.

O doutor em Engenharia Biomédica e especialista em pesquisa clínica Daniel Dahis explica que a dificuldade de medicamentos como esse vai além de alcançar o órgão. Depois de entrar na célula, a molécula cai em compartimentos ácidos que a célula usa para digerir o que recebe, e, se não for resistente, é destruída antes de agir.

Para contornar esses obstáculos, a plataforma da Alnylam combina modificações químicas que preservam o siRNA com a ligação a uma cadeia de gordura chamada C16. Ela funciona como uma âncora gordurosa presa à molécula e facilita sua passagem pela membrana da célula, barreira que, sem esse recurso, bloquearia moléculas com as características do siRNA.

O que os documentos mostram

Não há estudo clínico sobre o ALN-6457, portanto não se conhecem seus efeitos em pessoas. O g1 localizou, porém, o pedido de patente da Alnylam para um siRNA conjugado a C16 e dirigido à proteína príon, descrição que coincide com a da substância autorizada pela Anvisa, além de materiais de apresentação da mesma tecnologia aplicada ao Alzheimer. Patentes costumam cobrir uma família inteira de variantes químicas desenvolvidas ao longo de anos, e o ALN-6457 provavelmente pertence a esse grupo.

O documento traz um teste em camundongos: na menor dose avaliada, houve redução de cerca de 15% no RNA mensageiro responsável pela produção da proteína priônica. Para Dahis, o número é um sinal biológico positivo, mas não permite prever se um paciente sentiria diferença. O experimento não verificou se a queda na proteína normal reduziu a formação da versão deformada, nem mostrou ganho de sobrevida em animais, e muito menos em humanos.

Segundo o especialista, o conjunto indica que a estratégia merece ser investigada, sobretudo diante de uma doença sem tratamento capaz de interromper sua progressão, desde que se considerem as incertezas de segurança e se faça uma avaliação individual de risco e benefício.

Segurança: testes iniciais, ainda curtos

Apresentações públicas da Alnylam a investidores, em 2021, descrevem testes em ratos e em primatas com a mesma tecnologia de conjugação C16 usada no sistema nervoso central. Os exames clínicos, neurológicos e de órgãos como cérebro, medula espinhal, fígado e rim não mostraram alterações atribuídas à substância.

Os testes, no entanto, foram preliminares e de curta duração. O pacote de segurança mais completo, exigido pelos reguladores antes de iniciar estudos em humanos, foi concluído pela empresa apenas para outro programa, voltado ao Alzheimer, e não para o candidato contra a proteína príon.

O caminho até uma resposta passa pelos ensaios clínicos, etapa que o ALN-6457 ainda não cumpriu. Só com dados completos de segurança e a comparação entre muitos pacientes será possível saber se reduzir a proteína príon altera o curso de uma doença que, até hoje, não tem tratamento capaz de interrompê-la.