Menopausa deixa marca no sangue associada ao envelhecimento do cérebro e ao risco de Alzheimer, mostra estudo

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A menopausa muda a composição de proteínas do sangue em um padrão que se aproxima do envelhecimento cerebral. Na velhice, as mulheres que carregavam essa marca com mais intensidade tiveram declínio cognitivo mais rápido e um risco um pouco maior de desenvolver Alzheimer. É o que mostra um estudo publicado na revista científica Nature Medicine, conduzido por pesquisadores da Universidade de Toronto, no Canadá, e da Universidade da Califórnia, nos Estados Unidos, com dados de milhares de mulheres acompanhadas em cinco grupos de pesquisa americanos e britânicos.

O achado pode explicar por que as mulheres respondem por cerca de dois terços dos casos de Alzheimer. A diferença é conhecida há décadas, mas os mecanismos biológicos por trás dela ainda são pouco compreendidos. Para Renato Anghinah, professor titular de neurologia da Faculdade de Medicina do ABC e livre-docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), o estudo abre uma nova janela de investigação e pavimenta uma hipótese que já existia, mas ainda está longe de ser conclusivo.

Reposição hormonal na menopausa aumenta mortalidade?

Impressão digital no sangue

A primeira etapa da pesquisa analisou 80 mulheres de 43 a 58 anos, classificadas de acordo com o estágio da menopausa (antes, durante e depois da transição), além de 36 homens da mesma faixa etária, usados como comparação. Os cientistas mediram 118 proteínas no sangue e encontraram 16 com níveis mais altos nas mulheres na pós-menopausa. Parte delas está ligada à inflamação, outra parte ao funcionamento das sinapses (as conexões entre os neurônios), ao metabolismo e a processos típicos do Alzheimer.

Com esse conjunto, os pesquisadores criaram um escore, uma espécie de pontuação que resume o quanto o perfil de proteínas de uma mulher se parece com o de quem já passou pela menopausa. A pontuação subiu de forma escalonada da pré para a perimenopausa e desta para a pós-menopausa.

Helder Picarelli, neurocirurgião do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp), descreve o resultado como uma impressão digital da menopausa no sangue.

De acordo com ele, essas proteínas participam de processos inflamatórios, metabólicos e sinápticos que também estão envolvidos nas demências, o que sugere uma ponte biológica entre a transição hormonal e o envelhecimento do cérebro.

Hormônios pesam mais que idade

O dado que mais chamou a atenção dos autores é que a assinatura acompanhou as oscilações hormonais com mais força do que a idade cronológica. Quando o estágio da menopausa entrava na conta, o efeito da idade desaparecia.

As proteínas se associaram à queda do estradiol, principal forma de estrogênio, e sobretudo ao aumento do hormônio folículo-estimulante (FSH), que sobe quando os ovários deixam de funcionar.

Para Picarelli, isso indica que a menopausa deixa de ser apenas um evento que coincide com o envelhecimento e passa a ser entendida como uma fase biológica própria, capaz de alterar diversos sistemas do organismo, inclusive o sistema nervoso. O médico explica que o estrogênio contribui para a manutenção das sinapses e para a plasticidade cerebral, além de modular a inflamação. O FSH, por sua vez, tem receptores em regiões do cérebro vulneráveis ao Alzheimer, e experimentos em animais sugerem que níveis elevados do hormônio favorecem a neuroinflamação.

Entre os marcadores clássicos de Alzheimer avaliados, apenas a proteína p-tau231 diferiu entre mulheres antes e depois da menopausa. Picarelli considera o sinal plausível, já que esse marcador costuma se alterar cedo na doença, mas pondera que ele não indica diagnóstico e pode até refletir uma variação ao acaso. Anghinah acrescenta que a p-tau231 está longe de ser o marcador mais importante da doença e que seriam necessários estudos mais aprofundados para separar o efeito da menopausa do efeito da idade. Os próprios autores reconhecem que o significado clínico dessas pequenas elevações na meia-idade permanece incerto.

Meio da vida à velhice

Para testar se o padrão se repetia em uma população maior, os cientistas recorreram ao UK Biobank, banco de dados de saúde que reúne informações de meio milhão de britânicos. Entre 2.814 mulheres de 45 a 60 anos, com idades pareadas, 44% das quase 3 mil proteínas analisadas diferiam entre quem estava antes e quem estava depois da menopausa. As mulheres na pós-menopausa apresentaram sinais de envelhecimento biológico acelerado em 11 de 13 órgãos avaliados, entre eles artérias, intestino e cérebro.

A etapa seguinte aplicou o escore em quatro grupos de mulheres mais velhas, com médias de idade entre 61 e 72 anos, somando quase 12 mil participantes. Em duas dessas populações, acompanhadas por cerca de cinco anos, pontuações mais altas se associaram a uma perda cognitiva mais rápida. Em uma terceira, a pontuação elevada acompanhou um desempenho pior em testes de memória e raciocínio.

No UK Biobank, 11.059 mulheres foram seguidas por quase 16 anos. Aquelas com escore mais alto tiveram risco 15% maior de demência por Alzheimer, sem associação significativa com outros tipos, como a demência vascular e a frontotemporal, nem com demência de todas as causas.

Picarelli recomenda cautela com esse número. Segundo ele, trata-se de um aumento relativo, que não significa que 15% dessas mulheres terão a doença, e o resultado ficou muito próximo do limite da significância estatística. O médico avalia que o dado sugere maior vulnerabilidade, mas não basta para prever o risco de uma mulher individualmente nem para mudar a conduta clínica.

Ondas de calor e inflamação

O estudo também encontrou relação entre sintomas vasomotores e proteínas inflamatórias. Nas mulheres de meia-idade, quem relatava suor noturno tinha níveis mais altos dessas moléculas. Nas mais velhas, o histórico de ondas de calor e de problemas de sono durante a menopausa acompanhou pontuações mais elevadas.

Uma proteína inflamatória, a CCL2, apareceu associada aos sintomas nos dois grupos, o que levou os autores a sugerir que esse sinal pode persistir por décadas.

Picarelli ressalta que fogachos e suor noturno são comuns e não funcionam como aviso de Alzheimer. De acordo com ele, sintomas mais intensos podem indicar uma transição biológica mais acentuada, que merece atenção ao lado de outros fatores de risco. O neurocirurgião afirma que nenhuma diretriz recomenda investigar a doença com base em ondas de calor, insônia ou queixas leves de memória nessa fase. A avaliação detalhada só se justifica quando a dificuldade de memória é persistente, progressiva ou começa a interferir na rotina.

Reposição hormonal fica fora da conclusão

Como o trabalho não testou tratamentos, os resultados não autorizam o uso de terapia hormonal para proteger o cérebro. Picarelli lembra que, em mulheres saudáveis com menos de 60 anos ou até cerca de dez anos do início da menopausa, os riscos da reposição costumam ser baixos quando a indicação é individualizada, mas que não há benefício comprovado na prevenção de demência.

Anghinah observa que a terapia hormonal tem efeito protetor bem documentado sobretudo na saúde cardiovascular, enquanto os estudos voltados ao Alzheimer não chegaram a resultados sólidos. Para o neurologista, se a reposição fosse decisiva, ela já seria indicada a todas as mulheres com esse objetivo. O fato de o risco feminino continuar maior mesmo entre as que fazem o tratamento reforça, segundo ele, que a doença tem múltiplas causas e que o fator hormonal não é o preponderante.

O que ainda falta provar

A principal limitação do estudo, reconhecida pelos autores, é o desenho. A amostra inicial foi pequena, hormônios e proteínas foram medidos em um único momento e as participantes não foram acompanhadas ao longo de toda a transição. Os sintomas também foram relatados pelas próprias mulheres, e as proteínas do sangue podem vir de diferentes tecidos do corpo.

Picarelli compara a assinatura à fumaça em uma casa em chamas: ela revela que algo está acontecendo, mas não é a origem do incêndio. Para saber se as proteínas apenas sinalizam o envelhecimento ou participam diretamente da neurodegeneração, seria preciso acompanhar por muitos anos um grande grupo de mulheres desde antes da menopausa, medindo periodicamente hormônios, proteínas, sintomas e memória, e controlando fatores como genética, pressão arterial, diabetes, sono e atividade física.

Até lá, a leitura mais aceita entre os especialistas é que a menopausa representa uma janela de maior vulnerabilidade para o cérebro, uma peça entre muitas em um processo que também depende da longevidade, da saúde cardiovascular e das exposições acumuladas ao longo da vida.